Der Anhang 1 der Verordnung der Europäischen Union, der die Anforderungen an die ordnungsgemäße und sichere Herstellung von sterilen Human- und Tierarzneimitteln festlegt, wurde seit seiner ersten Veröffentlichung im Jahr 2007 grundlegend überarbeitet. Anhang 1 gilt für alle sterilen Arzneimittel, die in der Europäischen Union und im Vereinigten Königreich hergestellt und dorthin exportiert werden.
Die in diesem Anhang enthaltenen allgemeinen Leitlinien sind bei der Planung und Kontrolle von Anlagen, Ausrüstungen, Systemen und Verfahren unter Anwendung der Grundsätze des Qualitäts-Risikomanagements zu befolgen, um eine Kontamination durch Mikroben, Partikel und Endotoxine/Pyrogene zu verhindern. Diese Verordnung deckt das gesamte Spektrum der Produktarten ab, einschließlich Wirkstoffe, Hilfsstoffe, Primärverpackungsmaterialien und Fertigarzneimittel, von manuellen Verfahren bis hin zu hochautomatisierten Herstellungssystemen. Dazu gehören auch die Biotechnologie, klassische Systeme zur Herstellung kleiner Moleküle und geschlossene Systeme.
Überblick über die Änderungen im überarbeiteten Anhang 1 der EU-Verordnung
Der überarbeitete Anhang 1 der EU-Verordnung konzentriert sich auf ein verbessertes Risikomanagement, die Überwachung und Kontrolle steriler Umgebungen, eine angemessene Schulung des Personals und die Verwendung spezieller Ausrüstungen. Die Überarbeitung des Anhangs 1 wurde letztes Jahr veröffentlicht und wird am 23. August 2023 in Kraft treten.
Die Arbeitsgruppe der GMP/GDP-Inspektoren und der PIC/S-Ausschuss haben empfohlen, Anhang 1 zu überarbeiten, um den gesetzlichen Änderungen sowie den Entwicklungen im Produktionssektor Rechnung zu tragen. Die Überarbeitungen beseitigen Unklarheiten und Inkonsistenzen, indem sie technologische Fortschritte berücksichtigen, einschließlich der in den ICH-Leitlinien Q9 und Q10 beschriebenen Instrumente.
Pharmaunternehmen müssen diese Änderungen verstehen und befolgen, um sicherzustellen, dass ihre Produkte sicher hergestellt werden und höchste Qualität aufweisen. Im überarbeiteten Anhang werden die Grundsätze des Qualitätsrisikomanagements verstärkt. Zudem wird auf die Strategie zur Kontaminationskontrolle verwiesen. Der Geltungsbereich wurde über sterile Produkte hinaus auf Reinraumklassifizierung, Raumgestaltung, Validierung, Überwachung und Arbeitskleidung ausgedehnt.
Für die Herstellung steriler Produkte sieht der Anhang vier Klassen von Reinräumen oder Reinraumbereichen für pharmazeutische Unternehmen vor. Diese reicht von Klasse A für den höchsten Reinheitsgrad bis zu Klasse D für weniger strenge Desinfektionsanforderungen. Die Anforderungen an die PSA für die verschiedenen Reinräume wurden geändert.
Änderungen bezüglich der persönlichen Schutzausrüstung im Anhang
Im überarbeiteten Anhang 1 der EU-Verordnung wird den Kontaminationsrisiken stärker Rechnung getragen. Die persönliche Schutzausrüstung (PSA) des Laborpersonals und anderer Mitarbeiter ist für die Sicherheit, Sauberkeit und Einhaltung der neuen Vorschriften unerlässlich. Die Ausrüstung schützt sowohl die Umwelt als auch den Träger.
Der überarbeitete Anhang legt besonderen Wert auf die Verwendung von sterilisiertem Augenschutz, wie z.B. Schutzbrillen. Augenschutz ist von entscheidender Bedeutung für die Sicherheit des Personals und die Aufrechterhaltung einer sauberen Umgebung. Die Verwendung von Schutzbrillen mit indirekter Belüftung bietet besseren Schutz vor Schmutzpartikeln in der Luft, Spritzern und anderen Gefahren.
Zudem gibt es weitere Ausführungen zu Kleidungsvorschriften. Der überarbeitete Anhang listet sechs Arten von Vliesstoffen auf, die in Reinräumen verwendet werden dürfen, sowie deren Barriereeigenschaften, Spritzwasserbeständigkeit und Luft- und Feuchtigkeitsdurchlässigkeit. Der Anhang enthält zusätzliche Anweisungen zur Qualifikation des Personals und zur entsprechenden Schulung der Mitarbeitenden für die Aufrechterhaltung steriler Bedingungen.
Die Anforderungen des Anhangs umfassen:
7.10: Das Anziehen und Waschen der Kleidung muss nach schriftlich festgelegten Verfahren erfolgen, um die Kontamination der Kleidung und die Übertragung von Verunreinigungen zu minimieren.
7.11: Die Qualität der Reinraumkleidung muss den Prozessen und der Qualität des Bereichs entsprechen. Es ist sicherzustellen, dass Augenschutz sterilisiert wird. Die Verpackungen müssen vor der Nutzung einer Sichtprüfung unterzogen und wiederverwendbarer Augenschutz muss ersetzt werden, sobald er beschädigt ist, entsprechend der in den Qualifizierungsstudien festgelegten Häufigkeit.
7.13: Die Anforderungen an Kleidung, Augenschutz und PSA für die einzelnen Reinheitsklassen werden nachstehend aufgeführt:
Klasse B (einschließlich Zugang zur Klasse A):
- Sterile Gesichtsmasken und Augenschutz, z. B. Schutzbrillen, müssen getragen werden, um die Gesichtshaut vollständig zu bedecken und zu schützen, damit keine Tröpfchen oder Partikel freigesetzt werden
- Angemessen sterilisiertes Schuhwerk, z. B. Überschuhe
- Sterile Kopfbedeckungen müssen alle Haare einschließlich der Gesichtsbehaarung abdecken
- Schutzkleidung muss die Freisetzung von Fasern und Partikeln minimieren
- Ein zweites Paar steriler Handschuhe über dem Paar, das beim Anziehen der PSA getragen wird
Klasse C:
- Ein- oder zweiteiliger Hosenanzug mit Bündchen an den Handgelenken und mit hohem Halsausschnitt
- Angemessen desinfizierte Schuhe oder Überschuhe
- Haare, Bärte und Schnurrbärte müssen bedeckt sein
Klasse D:
- Allgemeine Schutzkleidun
- Angemessen desinfizierte Schuhe oder Überschuhe
- Bedeckte Haare, Bärte und Schnurrbärte
Es ist zu beachten, dass in den Bereichen Klasse C und D Handschuhe und Gesichtsmasken erforderlich sein können, wenn Tätigkeiten durchgeführt werden, die gemäß der Kontaminationskontrollstrategie (CCS) als Kontaminationsrisiko eingestuft werden.
7.15: Bediener müssen bei jedem Betreten von Bereichen der Klasse B oder A sterilisierte Schutzkleidung einschließlich Augenschutz geeigneter Größe tragen. Sterilisierte Schutzkleidung hat eine maximale Tragedauer bis zum Wechsel während einer im Rahmen der Qualifikation der Bekleidung festgelegten Schicht.
Die Folgen für Pharmaunternehmen und Produktionsprozesse
Der Augenschutz mildert die Auswirkungen des überarbeiteten Anhangs 1 der EU-Verordnung auf pharmazeutische Unternehmen und ihre Produktionsprozesse wesentlich ab. Obwohl die Änderungen zu höheren Kosten und Produktionsverzögerungen führen können, ist die Einhaltung der Vorschriften von wesentlicher Bedeutung für die Aufrechterhaltung der Qualität und Sicherheit von Arzneimitteln.
Der Anhang empfiehlt nachdrücklich den Einsatz von Maschinen zur Minimierung von Kontaminationen und unterstreicht die Notwendigkeit der Automatisierung von Produktionslinien. Dieser Ansatz erfordert die Einführung neuer Verfahren und Ausrüstungen, was zu zusätzlichen Kosten führen kann.
Der überarbeitete Anhang enthält auch Vorgaben für die Gestaltung von Reinräumen, in denen Faktoren wie die Deckenform, die verwendeten Werkstoffe und die Zirkulation von Gegenständen, Personen und Luft zwischen Reinräumen festgelegt werden. Die Verwendung von Über- und Unterdruckräumen, Schleusen und Filtern trägt dazu bei, das Kontaminationsrisiko zu minimieren. Zudem wurde die Forderung nach getrennten Umkleideräumen für das Betreten und Verlassen von Bereichen der Klasse B verstärkt.
Die Prozesse müssen sorgfältig dokumentiert und rückverfolgbar sein, und die Unternehmensleitung muss die Risikomanagementstrategien überwachen und regelmäßig überprüfen. Diese Anforderungen können zu Produktionsverzögerungen führen, da zusätzliche Tests und Dokumentationen erforderlich sind.
Durch die Hervorhebung der Bedeutung des Augenschutzes können pharmazeutische Unternehmen die Auswirkungen des überarbeiteten Anhangs 1 wirksam angehen, ihre Produktionsprozesse schützen sowie die Qualität und Sicherheit ihrer Arzneimittel gewährleisten.
Die Bedeutung von Qualität und Sicherheit
Aufgrund von Änderungen im gesetzlichen und produktionstechnischen Umfeld, wozu auch technologische Fortschritte gehören, wurde die Verordnung in Anhang 1 überarbeitet, um mikrobielle, partikuläre und Endotoxin-/Pyrogen-Kontamination zu verhindern. Dies betrifft auch Änderungen bei der Verwendung, dem Tragen und dem Ersatz wichtiger PSA, einschließlich Brillen.
Um die Anforderungen der überarbeiteten EU-Verordnung in Anhang 1 zu erfüllen, ist Augenschutz für pharmazeutische Unternehmen unerlässlich. Trotz höherer Kosten und Produktionsverzögerungen können Unternehmen unter Berücksichtigung von Kontaminationsrisiken und Nachhaltigkeitsaspekten zwischen Einweg- und autoklavierbaren Optionen wählen. Die Einhaltung von Brillenschutzrichtlinien trägt dazu bei, die gesetzlichen Anforderungen zu erfüllen und ein Gleichgewicht zwischen kurzfristigen Herausforderungen und langfristigen Nachhaltigkeitszielen aufrechtzuerhalten.
