De Regelgeving van de Europese Unie Bijalge 1, waarin de vereisten voor een juiste en veilige productie van steriele geneesmiddelen voor menselijk en diergeneeskundig gebruik staan beschreven, is onlangs aanzienlijk herzien sinds de eerste publicatie in 2007. Bijlage 1 is van toepassing op alle steriele geneesmiddelen die worden geproduceerd in en geëxporteerd naar de Europese Unie en het Verenigd Koninkrijk.
De algemene richtlijnen in deze bijlage moeten worden gevolgd bij het ontwerp en de controle van faciliteiten, apparatuur, systemen en procedures door de beginselen van kwaliteitsrisicobeheer toe te passen om microbiële verontreiniging, verontreiniging door deeltjes en verontreiniging door endotoxinen en stikstof te voorkomen. Deze regelgeving heeft betrekking op alle producttypen, inclusief werkzame stof, hulpstof, primair verpakkingsmateriaal en afgewerkte doseringsvorm, van handmatige processen tot sterk geautomatiseerde productiesystemen. Ook biotechnologie, klassieke productiesystemen voor kleine moleculen en gesloten systemen vallen hieronder.
Inzicht in de herziene EU-verordening Bijlage 1
De herziene EU-regelgeving Bijlage 1 richt zich op het beter beheren van risico's, het bewaken en controleren van steriele omgevingen, het goed opleiden van werknemers en het gebruik van specifieke apparatuur. De herziening van Bijlage 1 werd vorig jaar gepubliceerd en wordt van kracht op 23 augustus 2023.
De werkgroep GMP/GDP-inspecteurs en het PIC/S-comité hebben gezamenlijk aanbevolen Bijlage 1 te herzien om rekening te houden met wijzigingen in de regelgeving en de productieomgeving. De herzieningen verwijderen ambiguïteit en inconsistenties door rekening te houden met de vooruitgang in technologieën, waaronder hulpmiddelen beschreven in de ICH Q9- en Q10-richtlijnen.
Het is belangrijk voor farmaceutische bedrijven om deze veranderingen te begrijpen en op te volgen om er zeker van te zijn dat hun producten veilig en van de hoogste kwaliteit worden gemaakt. De herziene Bijlage versterkt de beginselen van het beheer van kwaliteitsrisico's en vermeldt de strategie voor contaminatiebeheersing. Het toepassingsgebied is uitgebreid van steriele producten tot classificaties van cleanrooms, het ontwerp van ruimten, validatie, monitoring en de kleedprocedures voor personeel.
Voor de productie van steriele producten schetst de Bijlage vier soorten cleanrooms of zones voor farmaceutische bedrijven. Dit varieert van graad A voor het hoogste niveau van reinheid dat vereist is tot graad D voor minder strenge ontsmettingsvereisten. Er zijn wijzigingen aangebracht in de vereisten voor persoonlijke beschermingsmiddelen (PBM) voor elke schone ruimte.
- Wijzigingen in persoonlijke beschermingsmiddelen in de Bijlage
De herziene EU-regelgeving voor Bijlage 1 besteedt meer aandacht aan het beheren van risico's die verontreiniging kunnen veroorzaken. De PBM's van laboratoriummedewerkers en ander personeel zijn essentieel voor de veiligheid, netheid en naleving van de nieuwe regelgeving. De beschermingsmiddelen beschermen zowel de omgeving als de drager.
In de herziene Bijlage wordt aandacht besteed aan het gebruik van gesteriliseerde oogbedekkingen zoals veiligheidsbrillen. Oogbescherming is cruciaal voor de veiligheid van werknemers en het behoud van een schone omgeving. Brillen met indirecte ventilatieopeningen bieden betere bescherming tegen verontreinigingen in de lucht, spatten en andere gevaren.
Er is meer duidelijkheid over de kledingvereisten. De herziene Bijlage vermeldt zes soorten niet-geweven stoffen voor gebruik in cleanrooms, samen met hun barrière-eigenschappen, spatweerstand en lucht- en vochtdoorlaatbaarheid. De Bijlage bevat aanvullende richtlijnen voor de kwalificaties van werknemers en hoe het personeel op de juiste manier kan worden opgeleid om steriele omstandigheden te handhaven.
De Bijlage vermeldt vereisten zoals:
7.10: Bij het aantrekken en wassen van kleding moeten schriftelijke procedures worden gevolgd om contaminatie van kleding en overdracht van contaminanten tot een minimum te beperken.
7.11: De kwaliteit van cleanroomkleding moet geschikt zijn voor de processen en de classificatie van de ruimte. Er moet op worden gelet dat oogbedekkingen worden onderworpen aan het sterilisatieproces. Verpakkingen moeten visueel worden geïnspecteerd voor gebruik en oogbedekkingen die opnieuw kunnen worden gebruikt, moeten worden vervangen zodra ze beschadigd zijn en met een vaste frequentie die wordt bepaald door kwalificatiestudies.
7.13: Vereisten voor kleding, brillen en PBM voor elke reinheidsgraad worden hieronder gegeven:
Klasse B (inclusief toegang tot klasse A):
- Steriele gezichtsmaskers en oogbedekking, bijvoorbeeld een veiligheidsbril, moeten worden gedragen om alle gezichtshuid te bedekken en te omsluiten om te voorkomen dat druppels en deeltjes worden verspreid
- Goed gesteriliseerd schoeisel, zoals overschoenen
- Steriele hoofddeksels moeten al het haar omsluiten, inclusief gezichtshaar
- Beschermende kleding moet het afwerpen van vezels en deeltjes tot een minimum beperken
- Tweede paar steriele handschoenen moet over het paar worden gedragen tijdens het aantrekken van PBM's
Klasse C:
- Enkeldelig of tweedelig broekpak, aangetrokken bij de polsen en met een hoge hals
- Geschikte gedesinfecteerde schoenen of overschoenen
- Haar, baarden en snorren moeten bedekt zijn
Klasse D:
- Algemeen beschermingspak
- Geschikte gedesinfecteerde schoenen of overschoenen
- Haar, baarden en snorren bedekt
Houd er rekening mee dat handschoenen en gezichtsmaskers vereist kunnen zijn in gebieden van klasse C en D bij werkzaamheden die worden beschouwd als een besmettingsrisico zoals gedefinieerd in de Contamination Control Strategy (CCS).
7.15: Operators die zones van klasse B of A betreden, moeten bij elke toegang gesteriliseerde beschermende kleding aantrekken, inclusief oogbedekking van een geschikte maat. Gesteriliseerde schorten moeten een maximale draagtijd hebben voor ze vervangen worden tijdens een dienst, zoals vastgesteld als onderdeel van de kledingkwalificatie.
Gevolgen voor farmaceutische bedrijven en productieprocessen
Oogbescherming speelt een cruciale rol bij het beperken van de gevolgen van de herziene EU-regelgeving Bijlage 1 voor farmaceutische bedrijven en hun productieprocessen. Hoewel de veranderingen kunnen leiden tot hogere kosten en vertragingen in de productie, is naleving van vitaal belang voor het behoud van de kwaliteit en veiligheid van geneesmiddelen.
In de Bijlage wordt het gebruik van machines sterk aanbevolen om besmetting tot een minimum te beperken en wordt de noodzaak van automatisering in de productielijn benadrukt. Deze aanpak vereist de implementatie van nieuwe processen en apparatuur, wat kan leiden tot extra kosten.
De herziene Bijlage geeft ook richtlijnen voor het ontwerp van cleanrooms en specificeert factoren zoals de vorm van het plafond, materialen en de stroom van voorwerpen, mensen en lucht tussen schone zones. Het gebruik van positieve en negatieve drukkamers, luchtsluizen en filters helpt om het risico op besmetting te minimaliseren. Verder is de taal aangescherpt met betrekking tot het gebruik van aparte kleedkamers voor het betreden en verlaten van de Klasse B-zones.
De processen moeten nauwkeurig gedocumenteerd en traceerbaar zijn, waarbij het senior management toezicht houdt op de risicomanagementstrategieën en deze regelmatig evalueert. Deze vereisten kunnen leiden tot vertragingen in de productie omdat er extra tests en documentatie nodig zijn.
Door het belang van oogbescherming te benadrukken, kunnen farmaceutische bedrijven de gevolgen van de herziene Bijlage 1-regelgeving effectief aanpakken, hun productieprocessen veiligstellen en de kwaliteit en veiligheid van hun geneesmiddelen waarborgen.
Belang van kwaliteit en veiligheid
Als gevolg van veranderingen in de regelgeving en productieomgevingen, waaronder technologische vooruitgang, is de Bijlage 1-regelgeving herzien om microbiële, deeltjes- en endotoxine-/pyrogeencontaminatie te voorkomen. Dit omvat veranderingen in het gebruik, het dragen en het vervangen van essentiële PBM, waaronder brillen.
Oogbescherming is van vitaal belang voor farmaceutische bedrijven om te voldoen aan de herziene EU-regelgeving Bijlage 1. Ondanks hogere kosten en productievertragingen kunnen bedrijven kiezen uit opties voor eenmalig of autoclaveerbaar gebruik op basis van besmettingsrisico's en duurzaamheidsoverwegingen. Naleving van beschermingsmaatregelen voor brillen helpt om te voldoen aan de wettelijke vereisten en om een balans te behouden tussen uitdagingen op de korte termijn en duurzaamheidsdoelen op de lange termijn.
